Inicialmente chamou-se Casa de Santo Antonio, fundada em 12 de agosto de 1952, com sede na rua Fritz Jacobs, 1134, na Boa Vista, pelas Irmãs Missionárias de Jesus Crucificado para atendimento aos pobres da cidade. Elas criaram o Instituto Social Santo Antonio em 24 de maio de 1956 e, para manter esta obra, fundaram a escola Externato Santo Antonio destinando uma classe gratuita para crianças pobres. Com o crescimento da cidade, o ensino passou a ser ministrado no bairro Eldorado. Em 1995, sem condições de dar continuidade à escola, a obra assistencial foi passada para as Irmãs do Instituto das Missionárias Coração Imaculado de Maria que, em 1998 assumiram a direção do Instituto Social Santo Antonio e reformularam o atendimento escolar, que passou a chamar-se Colégio Santo Antonio, abrindo a 1ª Série do Ensino Fundamental, com implantação gradativa, e a Educação Infantil para crianças de 2 a 6 anos.
Diretores anteriores irmã Isabel Almeida Campos de 1954 a 1955, irmã Rosália Furlan de 1956 a 1966, irmã Maria Anita de Paula de 1967 a 1970, irmã Dinorá Gomes Gouveia de 1971 a 1973, irmã Zilá Melo Marcondes de 1974 a 1975, irmã Anna Maria Gontijo de 1975 a 1979, Lenise Lúcia Maldonado Ferreira de 1980 a 1986, Gelds Aparecida Gomes de 1981 a 1982, Ana Maria Lopes da Silva de 1987 a 1993, Irmã Maria Aparecida Fonseca de 1994 a 1997, Sueli Cavalcanti de 1998 a 1999 e irmã Maria Eunice Zanelato a partir 2000.
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