A presença indígena na região de São José do Rio Preto é registrada desde o início das monções, por volta de 1622. O Salto do Avanhandava, que de 1867 a 1910 pertenceu a Rio Preto, era dominado pelos índios caingangue, acostumados a atacar os monçoeiros que desciam o rio Tietê com destino a Cuiabá, segundo o livro Monções, de Sérgio Buarque de Holanda. É preciso registrar que boa parte dos índios caingangue foi dizimada pelos responsáveis da Estrada de Ferro Noroeste do Brasil. Os guarani conviveram com os brancos na região onde surgiu São Jose do Rio Preto até que, por volta de 1885, abandonaram a região e nunca mais foram vistos. Os caiapós ficaram restritos à região entre o rio Turvo e o rio Grande.
As últimas notícias de ataques desses índios são de 1908. O jornal O Porvir noticiou o ataque de caingangue a um grupo de trabalhadores da Estrada de Ferro Noroeste do Brasil, perto do Salto do Avanhandava. Eram cerca de 20 índios, que mataram a flechadas três trabalhadores, que depois tiveram as cabeças decepadas e levadas pelos atacantes, juntamente com armas e roupas. Os caingangue viviam na margem esquerda do Tietê e dificilmente atravessavam o rio para se aventurar na margem direita, território dos guaranis, seus inimigos.
Perto de Rio Preto viviam também os caiapó, na região do Triângulo Mineiro. Eram inimigos dos caingangue e dos guarani. O historiador Carlos Rodrigues Nogueira narrou, em 1952, um confronto que teria ocorrido entre índios e fazendeiros na região de Rio Preto, em 1885. Segundo a narrativa, índios liderados pelos capitães Vitorino e Fortunato atacaram um grupo de brancos que estava derrubando a mata perto da fazenda Borá. Dos 14 homens brancos, apenas três regressaram com vida, um deles bastante ferido. Essa foi a última vez que os índios foram vistos do lado direito do Tietê.
Os guarani deixaram a imagem de São José de Botas, que deu origem ao nome da cidade.
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